趋化因子（Chemokines）是由50种多肽组成的家族，它们在生物学中的主要作用

 

趋化因子(Chemokines )是由50种多肽组成的家族，它们在生物学中的主要作用是协调免疫反应，作为免疫细胞协调募集进出组织的信号，并指导组织内免疫细胞的空间组织和细胞相互作用。

 

趋化因子家族基于保守的二级结构和共同的被称为“Greek key”的超二级结构组成，由Zlotnik and Yoshie提出，后来被国际免疫学会联合会和世卫组织采用的“标准命名法”，根据二硫键之间的间距将趋化因子分为四类。趋化因子CXC亚族（也被称为α亚族）是含有两个半胱氨酸残基对的蛋白，形成两个半胱氨酸桥，并由一个非保守的氨基酸隔开。相比之下CC亚族（β亚族）包含两个相邻的半胱氨酸残基。趋化因子XC亚族（γ亚族）只包含有一个二硫键。CX₃C亚族（δ亚族）则在两个半胱氨酸残基之间包含三个残基，更重要的是其C末端结构域与一个粘蛋白样的长柄蛋白结合，使其能够嵌入细胞膜。具体的各个亚族示意图如图一所示 ^[1] 。

图1：趋化因子配体家族

趋化因子是8至12kDa的分泌蛋白，通过与Gαi蛋白偶联的七跨膜受体（GPCR）结合来调节定向细胞迁移（趋化性），粘附，细胞定位和细胞间相互作用，即所谓的经典趋化因子受体^[2]。趋化因子还与非典型趋化因子受体（ACKRs）结合，这些受体也是七个跨膜受体，但不是G蛋白偶联，也不会诱导趋化性^[3]。趋化因子系统由近50个趋化因子配体、19种经典趋化因子受体，如图2所示，和4个非典型趋化因子受体组成，如图3所示。其中经典趋化因子配体在配体结合后诱导细胞迁移。此外，四种非典型趋化因子受体可作为清除受体。具体结合情况及发挥作用总结如下表格，如表1所示。

图2：趋化因子及其受体结合情况：其中趋化因子受体使用CCR（绿色）、CXCR（红色）、XCR（橙色）或CX3CR（蓝色）表示。趋化因子用浅蓝色方框表示。

 

图3：人类非典型趋化因子受体的配体

结合概况^[4]。

 

 

表1 趋化因子及其受体

 

 

 

除了按照蛋白结构分类外，趋化因子还可以根据其功能分为稳态趋化因子、炎症趋化因子和双重功能趋化因子。

稳态趋化因子一般是组成型表达的，在进化上高度保守，在器官发育、免疫监视、组织再生等过程发挥关键作用。通常包括CXCL4、CXCL12、CXCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL19、CCL25等。器官发育：引导干细胞迁移至适当的位置，并促进血管生成；介导细胞增殖；介导淋巴细胞的成熟。免疫监视：介导免疫细胞在健康外周组织中的稳态，维持免疫耐受。组织再生：引导干细胞和祖细胞迁移，以促进损伤后的组织更新或再生；促进愈合过程中的血管生成；促进上皮、内皮、间充质的愈合。

炎症趋化因子表达量较低，在受到炎症信号刺激时被大量诱导，参与宿主防御及免疫细胞的迁移。宿主免疫：促进先天免疫细胞募集至感染部位，防止微生物的传播，调节适应性免疫。免疫细胞迁移如图4所示。

图4：趋化因子控制炎症中骨髓、血液和外周组织之间的先天免疫细胞运输^[2]_。

双重功能趋化因子：指在某些特定的微环境中，某些诱导表达的趋化因子也可以组成表达，这些趋化因子被称为双重功能趋化因子。

趋化因子及其受体与一系列病理状况有关(表2），包括自身免疫性疾病（例如，牛皮癣、类风湿性关节炎和多发性硬化症）；肺部疾病（例如，哮喘和慢性阻塞性肺疾病）；移植排斥反应；代谢和血管疾病（例如，肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化）；以及传染病（例如，HIV、败血症和炎症性肠病）。

 

 

表2 趋化因子受体在炎症和免疫中的作用

 

 

趋化因子及其受体已被证明在多个器官癌症的发生和发展中起着关键作用，包括肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、食道癌、皮肤癌和淋巴管癌^[5]。许多癌细胞表达趋化因子受体，这些受体将配体作为生长信号，并以此来驱动侵袭和转移运用（表3）。

 

表3 趋化因子GPCR在癌症中的应用

 

 

参考文献

[1] A. Zlotnik, O. Yoshie, Chemokines: a new classification system and their role in immunity, Immunity, 12 (2000) 121-127.

[2] J.W. Griffith, C.L. Sokol, A.D. Luster, Chemokines and chemokine receptors: positioning cells for host defense and immunity, Annu Rev Immunol, 32 (2014) 659-702.

[3] A. Broggi, F. Granucci, I. Zanoni, Type III interferons: Balancing tissue tolerance and resistance to pathogen invasion, J Exp Med, 217 (2020).

[4] I. Comerford, S.R. McColl, Atypical chemokine receptors in the immune system, Nature reviews. Immunology, (2024).

[5] K. Chen, Z. Bao, P. Tang, W. Gong, T. Yoshimura, J.M. Wang, Chemokines in homeostasis and diseases, Cellular & molecular immunology, 15 (2018) 324-334.